Makrophagen und GcMAFEin erwachsener Mensch besteht aus ca. 1014 oder 100 Billionen einzelnen Zellen. Sie sind im Laufe seines Lebens ständig exogenen und endogenen Schädigungen ausgesetzt und einer fortwährenden Erneuerung unterworfen. Reicht die Fähigkeit der Zelle nicht mehr aus, die Reparaturprozesse solcher Schädigungen in die Wege zu leiten, dann bleibt ihr als letzte Instanz die Einleitung einer kontrollierten Apoptose. Dieser selbstauferlegte Zelltod erfolgt ohne Entzündungsreaktion in Form einer Expulsion von Zellbestandteilen in das Interstitium. In jeder Sekunde sterben auf diese Weise bei einem erwachsenen Menschen rund 50 Millionen Zellen ab. Bei einer solch ungeheuren Anzahl ist es nicht verwunderlich, daß Regulationsmechanismen teilweise versagen und Zellen, selbst bei höchster Reparaturgenauigkeit, Kopierschäden erleiden. Dadurch ist der menschliche Organismus Zeit seines Lebens immanent von malignen Prozessen bedroht, die durch lokales oder metastasierendes Wachstum lebensnotwendige Funktionen des Körpers beeinträchtigen können. Angesichts der großen Zahl solcher Prozesse könnte man eine weit höhere Zahl an solchen Neoplasien erwarten als tatsächlich der Fall ist. Daß dem nicht so ist, verdanken wir der unge- heuren Leistung unseres Immunsystems.

Die Immunologie ist eine relativ junge Wissenschaft. Ihre Bedeutung bei der Behandlung chronisch-maligner Erkrankungen ist erst in den letzten Jahrzehnten stärker in den Fokus des medizinischen Interesses gerückt. Die Erforschung des Immunsystems wurde durch den englischen Arzt Edward Jenner zum Ende des 18. Jahrhunderts eingeleitet, ohne daß dieser vom Immunsystem selbst Kenntnis hatte. Erst 1892 unternahm der US-amerikanische Onkologe und Chirurg Dr. William Coley die erste gezielte Immuntherapie gegen Krebs, als deren Vater er heute gilt. Unter Immunsystem in der Medizin verstehen wir das biologische Abwehrsystem höherer Lebewesen. Es besteht aus einem komplexen Netzwerk von verschiedenen Organen, Zelltypen und Molekülen. Seine Hauptaufgabe besteht einmal darin schädliche, durch die Umwelt vermittelte Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze bzw. einzellige (z.B. Protozoen) und mehrzellige Parasiten (z.B. Helminthe) abzuwehren. Zum anderen hat es aber auch die Aufgabe, bakteriellen und parasitären Entgleisungen kommensaler oder symbiontischer Mikroorganismen zu begegnen, welche durch endogene Milieuverschiebungen (Mikromilieu, Nischendruck, toxische Belastungen) und veränder- te Signalwegeinduktionen zu Störungen der Zellreplikation oder der Atmungskette führen (Mitochondrio- pathie) können und auf diese Weise Erkrankungen hervorrufen.

Grundsätzlich werden zwei Formen der Immunabwehr unterschieden: die erregerunspezifische oder angeborene Immunabwehr (innate immune system) als Sofort-Reaktion auf unspezifische körperfremde Strukturen. Sie ist bereits sehr früh in der phylogenetischen Entwicklung von einfachen Organismen entstanden. Ihre wichtigsten Akteure sind Zellen mit der Fähigkeit zur Phagozytose und Lyse von Fremdsubstanzen mithilfe von Lysosomen wie Makrophagen oder dendritische Zellen, die in der Lage sind, leicht an körperfremde Kohlenhydrat- oder Glykolipid-Verbindungen anzubinden. Zu dieser ersten Verteidigungslinie gehören bspw. auch Granulozyten und Natürliche Killerzellen. Erst im Übergang von den wirbellosen Tieren zu den Vertebraten entwickelte sich das zweite, sogenannte adaptive Abwehrsystem als erregerspezifische oder erworbene Immunantwort (adaptive immune system). Die bedeutendsten Unterschiede der neu erworbenen Abwehr zur genetisch bestimmten angeborenen Immunität bestehen demnach zum einen in der Fähigkeit einer fortschreitenden Affinitätsreifung gegenüber spezifischen Antigenstrukturen und zum anderen in der Ausbildung eines lebenslang wirksamen immunologischen Zellgedächtnisses. Die Interaktion zwischen den aus dem Knochenmark entstehenden und im Thymus sowie Milz reifenden T-Helfer- bzw. den B-Zellen als Basis des immunologischen Gedächtnisses wurde dabei zur tragenden Säule des neuen adaptiven Systems

Makrophagen und GcMAF

 

Zusammen genommen übernimmt das duale Immunsystem von Wirbeltieren im Wesentlichen vier Hauptaufgaben:

  • Immunologische Erkennung
  • Eindämmung oder Abwehr von Infektionen
  • Immunregulation (Bioregulation der Immun-Homöostase)
  • Entwicklung eines immunologischen Gedächtnisses (Erkennung von zu beseitigenden körpereigenen Strukturen, maligne Zellen, Zelltrümmer z.B. nach Entzündungen oder Abbauproteinen von Parasiten).

    Wie bei der adaptiven Immunität spielen auch beim innaten Immunsystem Antikörper eine wichtige Rolle. Die natürlichen Immunglobuline der angeborenen Immunität entstehen allerdings ohne weitere Affinitätsreifung wie sie bei der Antikörperreaktion des adaptiven Immunsystems erfolgt. Deshalb bezeichnet man sie auch als Keimbahn-kodierte (germ-line-coded) Immunglobuline. Das angeborene Immunsystem hat eine gering ausgeprägte Erregeraffinität, vermag dafür aber an relativ viele unterschiedliche Strukturen gleichzeitig anzubinden (Vielseitigkeit), während das die adaptive Immunität eine hohe Erregeraffinität bei geringer Strukturvariabilität aufweist (Spezialisierung).Beide Systeme greifen entweder zellvermittelt oder humoral auf eine Kombination der adaptiven und an- geborenen Abwehrkomponenten zurück und bilden so das komplette System der Immunantworten bei höheren Lebewesen. Nicht nur für die erworbene Immunität spielen deshalb Antikörper eine entscheidende Rolle, sondern auch für das angeborene Immunsystem. Über die Präsentation von Fremdstrukturen lösen sie die entsprechende Gegenwehr aus: Initiation der Migration antiinfektiöser Zellen wie Granulozyten und besonders Makrophagen oder dendritische Zellen, Entzündungsreaktion und Aktivierung des Komplementsystems. Natürliche Antikörper des innaten Immunsystems sind in erster Line der Klasse der IgM Globuline zuzuordnen und kommen sowohl bei Kranken als auch bei Gesunden vor. Lange Zeit hat man dabei nicht erkannt, daß die Aufgaben der natürlichen Antikörper des angeborenen Immunsystems unter Beteiligung von Makrophagen und dendritischen Zellen auch die Erkennung von malignen Zellen umfaßt. Darüber hinaus lösen einige dieser Antikörper durch direkte Bindung an Zelloberflächenrezeptoren die Apoptose aus.Die große Bedeutung, die gerade unsere ursprüngliche Immunantwort in der Abwehr von Tumorzellen einnimmt, wurde erst im Zusammenhang mit den Ergebnissen der jüngeren Stammzellenforschung realisiert. Neuere Forschungen haben zudem ergeben, daß zwar wenige, aber eben auch gewisse IgG Antikörper, die normalerweise dem adaptiven System zugeordnet werden, Keimbahn-codiert und damit Teil des natürlichen Immunsystems sind (z.B. IgG BARB-4). Da die IgG Antikörper die kleinsten und am besten gewebegängigen und zugleich die einzigen Immunglobuline sind, die über die Plazenta zum Fetus übertragen werden können, rückt diese Entdeckung die Bedeutung des angeborenen Immunsystem bei der Tumorbe- handlung in ein völlig neues Licht. Die Aufdeckung der starken Beteiligung der natürlichen Immunität an Tumorgeschehen zeigt, daß seine Modulation ein wichtiges Werkzeug bei der Abwehr von Neoplasien ist. Diese Erkenntnisse revolutionierten das Verständnis des natürlichen Immunsystems seit Beginn der 1990er Jahre. Besonders die Antigen präsentierenden Zelltypen wie Makrophagen und dendritische Zellen erlangen dadurch neben den Natürlichen Killerzellen eine immense Bedeutung für das Tumorgeschehen, da sie u.a. in der Lage sind, Krebszellen zu zerstören.

 

Makrophagen

Makrophagen gehören stammesgeschichtlich zu den ältesten Abwehrmechanismen der angeborenen Im- munantwort und können auch in Pflanzen identifiziert werden. Sie entwickeln sich über Monozyten aus dem Knochenmark, von wo aus sie in die Blutgefäße wandern und in die Gewebe emigrieren. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Fusion und Bildung von mehrkernigen Zellen (Riesenfreßzellen) können sie auch größere Fremdkörper phagozytieren. Makrophagen befinden sich permanent in den Geweben und Gefäßsystemen auf der Suche nach Fremdkörpern und schädlichen Substanzen und Abfallprodukten, weshalb sie auch als körpereigene Müllabfuhr bezeichnet werden. Sie sind aber nicht nur an der Immunabwehr beteiligt, sondern auch an der Entwicklung von Geweben und Heilungsprozessen, indem sie etwa zur Narbenbildung und Neuformation von Blutgefäßen beitragen.

Makrophagen sind in allen Organen und den verschiedenen Geweben mit lokal spezialisierten Funktionen nachweisbar. Die Immunantwort von Makrophagen ist mithin an die Anforderungen der jeweiligen Gewebe angepaßt. In bestimmten Organen erhielten sie deshalb auch lokal spezifische Bezeichnungen: Kuppfer-Zellen in der Leber, Langerhan’sche Zellen im Pankreas oder die Alveolaren Makrophagen der Lungenschleim- haut (siehe Übersicht). Die Reaktion der Makrophagen auf Erreger in der Milz fällt bspw. anders aus als auf Bakterien im Darm, wo sie stärker phagozytierend und antibakteriell wirken aber zugleich relativ geringe Mengen pro-inflammatorischer Zytokine produzieren, um chronische Entzündungen zu vermeiden. Makrophagen sind in der Lage, neue Funktionen und Rezeptoren für die Abwehr zu entwickeln. Sie exprimieren dabei Rezeptoren für zahlreiche bakterielle Komponenten wie Kohlenhydrate (Manose- und Glucanrezeptoren), Lipide (LPS-Rezeptor) und andere Bestandteile von Krankheitserregern (z.B. toll-like-receptors und scavenger receptors).

Die Entdeckung der Bedeutung von Makrophagen als wichtiges Werkzeug bei der Abwehr von Neoplasien und vieler anderer chronischer Erkrankungen zeigt neue Perspektiven in der Behandlung auf, die darauf zielen, die körpereigene Immunabwehr zu stärken und mithilfe von Immunmodulatoren die Antigenpräsentation, die Aktivierung von Gedächtniszellen und die Stimulation der TH-1-Helferzellen zu forcieren.

 

Der »Dirigent« des innaten Immunsystems: GcMAF

Im Zuge der weltweit zunehmenden Forschung um die Rolle der innaten Immunität bei malignen und anderen chronischen Erkrankungen tauchte in den 1990er Jahren erstmals auch ein bedeutender körpereigener Immunmodulator auf, der sich im Laufe Untersuchungen als der eigentliche Dirigent des angeborenen Im- munsystems herausstellte: GcMAF oder GcProtein Macrophage Activation Factor. GcMAF ist ein ausgespro- chen potenter endogener Makrophagenstimulator. Er wird im gesunden Körper aus dem Vitamin-D-bindenden Protein (DVBP oder GcProtein) synthetisiert. Es handelt sich dabei um ein natürliches, im Körper eines jeden Säugers vorkommendes Molekül.

Am ehesten deutlich wird die Bedeutung von GcMAF als fundamentaler Immunmodulator am evolutions- geschichtlich konservierten Schutzverhalten von Säugern, sobald diese beim Stillen ihre Jungtiere ablecken oder wir unsere Wunden lecken. Die Enzyme im Speichel wandeln das GcProtein im Blut an der verletzten Stelle sofort in aktives GcMAF, wodurch die erste Verteidigungsfront am Anfang der physiologischen Barriere der Epithelzellen auf der Haut ebenso wie auf den Schleimhäuten oder anderer Körperöffnungen aufgebaut wird. GcMAF aktiviert das Mucosa-assoziierte lymphatische System (MALT) in den Schleimhautwänden des gesamten Gastrointestinaltrakts und im Waldeyerschen Rachenring. Es verhindert die Infektion von Wunden und fördert die Reparatur des Gewebes, indem es die Makrophagen im Blut die »Anweisungen« dirigiert, Fremdkörper bereits an vorderster Front und rasch zu eliminieren. GcMAF ist damit eine der zentralen Säulen unseres innaten Immunsystems und ebenso bedeutsam für eine gesunde Darm- und Gehirnentwicklung.

Forschungen im Zusammenhang mit diversen Krankheiten haben darüber hinaus gezeigt, daß die Immunmodulation mithilfe von GcMAF ein mächtiges Therapieinstrument sowohl gegen Krebs als auch bei anderer chronisch-degenerativen Erkrankungen sein kann.

 

Makrophagenexpression und -funktion

Makrophagenexpression und -funktion

 

Der aktuelle Forschungsstand im Überblick:

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, daß die Effizienz einer solchen Immunmodulation über GcMAF auf unterschiedlichen Effekten ruht:

  • Stimulation der Makrophagen in den Geweben
  • Balancierung des Immunsystems
  • Direkte Inhibierung etwa der Krebszellenproliferation und seines metastatischen Potentials
  • Rückschaltung des neoplastischen Phänotyps
  • Inhibierung der durch Tumorzellen induzierten Angiogenese
  • Neuroprotektive Effekte
  • Stimulation der Neurogenese bei Erwachsenen
  • Verminderung chronischer Schmerzen
  • Steigerung der mitochondrialen Energieproduktion
  • Inhibierung von Entzündungen (Makrophagen-Phänotyp mit niedrigen pro-inflammatorischen Zytokin-Spiegeln)
  • Therapeutische Effekte bei Krebs, Autismus und Chronischem Müdigkeitssyndrom (CFS)

Damit wird deutlich, daß die Immunologie und die darauf aufbauenden Immuntherapie auf der Grundlage körpereigener Modulatoren und Stimulatoren wie GcMAF eine große Zukunft hat. Die auf diese Weise eingeleitete Immunmodulation und -stimulation kann mit einer breiten Palette von standardisierten Therapiemethoden für viele chronische und chronisch-degenerative Krankheiten in einer multi-organbezogenen Milieulenkung kombiniert und/oder ergänzt werden.

 

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Hier als PDF zum Download: Immunsystem – Makrophagen und GcMAF