Der Citratzyklus als Endstrecke der Nährstoffverwertung ist maßgeblich für viele anabole und katabole Prozesse des menschlichen Körpers. Als “Drehscheibe des Stoffwechsels” ist er im mündlichen wie schriftlichen Physikum sehr beliebt. Der nachfolgende Artikel hilft, seine Funktionen, Reaktionsschritte und deren Regulation besser zu verstehen.

Inhaltsverzeichnis

  • Definition des Citratzyklus
  • Funktionen des Citratzyklus
  • Reaktionsschritte des Citratzyklus
  • Energiebilanz des Citratzyklus
  • Merksatz für den Citratzyklus
  • Regulation des Citratzyklus
  • Anaplerotische Reaktionen
  • Der Citratzyklus als amphiboles Zentrum des Intermediärstoffwechsels
  • Beliebte Prüfungsfragen zum Citratzyklus
  • Quellen

Citratzyklus


Definition des Citratzyklus

Der Citratzyklus (auch als Krebs-Zyklus, Zitronensäurezyklus oder Tricarbonsäurezyklus bezeichnet) ist ein zyklischer Stoffwechselprozess. Er findet im Matrixraum der Mitochondrien statt und spielt eine wichtige Rolle für den Anabolismus (Aufbau) und Katabolismus (Abbau).

Pro Reaktionszyklus wird 1 Acetyl-CoA zu 2 CO2 umgewandelt. Die dabei entstehende Energie wird fixiert in Form von 3 NADH+H+, 1 FADH2 und 1 GTP. Die Elektronen von NADH+H+ und FADH2 dienen in der Atmungskette der ATP-Synthese.

Merke: Im Citratzyklus selbst entsteht kein ATP.


Funktionen des Citratzyklus

Der Citratzyklus wird als „Drehscheibe des Intermediärstoffwechsels“ bezeichnet, da er eine zentrale Rolle für viele Stoffwechselwege einnimmt. Seine wichtigste Funktion ist jedoch die Gewinnung von Elektronen für die Atmungskette durch das Oxidieren von Acetyl-CoA.

Das benötigte Acetyl-CoA entsteht bei der β-Oxidation von Fettsäuren und der oxidativen Decarboxylierung des bei der Glykolyse entstandenen Pyruvats. Aber auch manche Aminosäuren wie Isoleucin, Leucin und Tryptophan werden zu Acetyl-CoA abgebaut.

Außerdem hat der Citratzyklus weitere wichtige Funktionen:

  • Er stellt die Endstrecke für den Abbau von Aminosäuren dar, die nicht zu Acetyl-CoA oder Pyruvat abgebaut werden.
  • Er liefert Ausgangsstoffe für die Neusynthese von Aminosäuren, etwa Oxalacetat für Aspartat.
  • Durch das Abzweigen von Reaktionsprodukten aus dem Citratzyklus können andere Stoffwechselwege gespeist werden: Citrat für die Fettsäuresynthese, Oxalacetat für die Gluconeogenese oder Succinyl-CoA für die Bildung von δ-Aminolävulinsäure als Ausgangsstoff für die Häm-Synthese.

Reaktionsschritte des Citratzyklus

Auch wenn es mühsam ist, lohnt es sich, für das Physikum diese einzelnen Schritte inklusive der jeweiligen Strukturformeln ausführlich zu lernen, da diese oft in der mündlichen und schriftlichen Prüfung auftauchen.

Bild: “Citratzyklus” von Yikrazuul. Lizenz: CC BY 3.0Bild: “Citratzyklus” von Yikrazuul. Lizenz: CC BY 3.0

Schritt 1: Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat

Die Citratsynthase katalysiert die Übertragung von Acetyl-CoA auf Oxalacetat unter der Bildung von Citrat. H2O wird eingeführt und das Coenzym A abgespalten, dabei wird die energiereiche Thioesterbindung des Acetyl-CoA mittels einer Hydrolyse aufgespalten.

Schritt 2: Citrat → Isocitrat

Die Aconitathydratase, auch Aconitase genannt, wandelt Citrat zu Isocitrat um. Dabei wird durch das Verschieben einer OH-Gruppe aus dem tertiären Alkohol ein sekundärer Alkohol. Das Zwischenprodukt der Isomerisierung nennt sich cis-Aconitat.

Schritt 3: Isocitrat → α-Ketoglutarat

Die Isocitrat-Dehydrogenase katalysiert die NAD+-abhängige Oxidation von Isocitrat. Dabei entsteht das instabile Zwischenprodukt Oxalsuccinat, welches dann spontan decarboxyliert zu Succinyl-CoA. In diesem Reaktionsschritt findet also die erste Oxidationsreaktion sowie die erste Decarboxylierung des Citratzyklus statt – mit Bildung von 1 NADH+H+ und Freisetzung von CO2.

Schritt 4: α-Ketoglutarat → Succinyl-CoA

Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist ein großer Enzymkomplex, welcher sehr der Pyruvatdehydrogenase ähnelt. Er benötigt für die oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA folgende Cofaktoren: Thiaminpyrophosphat, Liponamid, Coenzym A, FAD und NAD+. Es entsteht erneut CO2 sowie 1 weiteres NADH+H+ für die Atmungskette.

Bei Thiaminmangel (z.B. aufgrund von Mangelernährung beim Alkoholismus) kommt es zur Ausbildung der Wernicke-Enzephalopathie, da sowohl die α-Ketoglutarat- als auch Pyruvatdehydrogenase auf Thiamin als Cofaktor angewiesen sind. Arbeiten diese beiden Enzyme nicht mehr korrekt, kommt es zum Anstau von Glutamat und einer herabgesetzten Glucoseausnutzung, was letztendlich zu einer zerebralen Zellschädigung führt.

Schritt 5: Succinyl-CoA → Succinat + CoA + GTP

Die Hydrolyse der energiereichen Thioesterbindung von Succinyl-CoA katalysiert das Enzym Succinyl-CoA-Synthetase. Das Coenzym A wurde abgespalten, sodass nun Succinat vorliegt. Die dabei frei werdende Energie wird genutzt um 1 GTP zu synthetisieren – auch Substratkettenphosphorylierung genannt.

Überträgt man eine Phosphatgruppe des GTP auf ADP erhält man ATP: GTP + ADP → GDP + ATP. Diese Reaktion ist selbst jedoch kein Teil des Citratzyklus.

Schritt 6: Succinat → Fumarat + FADH2

Die FAD-abhängige Succinat-Dehydrogenase führt die Oxidation von Succinat zu Fumarat durch. Dies geschieht unter der Ausbildung einer Doppelbindung und Freisetzung von 1 FADH2.

Eine wichtige Besonderheit ist, dass die Succinat-Dehydrogenase als einziges Enzym des Citratzyklus nicht frei im Matrixraum vorliegt, sondern in der inneren Mitochondriummembran verankert ist. Dadurch kann sie ihre Elektronen des FADH2 direkt in die Atmungskette einspeisen und wird dann Komplex II genannt.

Schritt 7: Fumarat + H2O → Malat

Die Anlagerung von Wasser an Fumarat katalysiert die Fumarat-Hydratase – auch Fumarase genannt – und führt zur Ausbildung von Malat.

Schritt 8: Malat → Oxalacetat

Die NAD+-abhängige Malat-Dehydrogenase oxidiert Malat zu Oxalacetat, welches dann erneut als Substrat für Schritt 1 des Citratzyklus vorliegt. Hierbei entsteht 1 NADH+H+ für die Atmungskette.

Zusammenfassung der energetischen Ausbeute einer Zyklusrunde: 3 NADH+H+, 1 FADH2, 1 GTP. Das zweifach entstandene CO2 ist unter diesem Gesichtspunkt lediglich ein wertloses Abfallprodukt.


Energiebilanz des Citratzyklus

In der Atmungskette liefert die o.g. Ausbeute des Citratzyklus folgende Energiewerte:

  • 1 NADH+H+ wird umgesetzt zu ca. 2,5 ATP.
  • 1 FADH2 wird umgese

    tzt zu ca. 1,5 ATP.

Pro Zyklusrunde im Citratzyklus wird also eine fixierte Energie erzeugt von: 7,5 ATP aus 3x NADH+H+ + 1,5 ATP aus 1 FADH2 + 1 ATP aus 1 GTP (da energetisch gleichwertig) – das ergibt eine Summe von ca. 10 ATP.

In älterer Literatur wurde die energetische Ausbeute von NADH+H+ und FADH2 überschätzt, sodass man sich nicht verunsichern lassen sollte, wenn man etwas von einer Summenausbeute von 12 Molekülen ATP liest.


Merksatz für den Citratzyklus

Der folgende Merksatz hilft Ihnen, sich die Schritte des Citratzyklus einzuprägen:

Zitronen im Koma sind super für meine Oma.

  • Zitronen = Citrat
  • im = Isocitrat
  • Koma = (α)-Ketoglutatrat
  • sind = Succinyl-CoA
  • super = Succinat
  • für = Fumarat
  • meine = Malat
  • Oma = Oxalacetat, Acetyl-CoA

Regulation des Citratzyklus

Der Citratzyklus wird maßgeblich von den folgenden drei Faktoren reguliert:

  1. Dem Angebot der Substrate, hierzu zählen auch die Cofaktoren NAD+ und FAD
  2. Dem Anfallen der Produkte
  3. Der Hemmung durch Rückkopplung

Die nachfolgende Tabelle veranschaulicht inwiefern die einzelnen Enzyme des Citratzyklus aktiviert bzw. gehemmt werden:

Tabelle veranschaulicht inwiefern die einzelnen Enzyme des Citratzyklus aktiviert bzw. gehemmt werdenNeben der Pyruvat-Dehydrogenase als Bindeglied von der Glykolyse und dem Citratzyklus scheint die Isocitrat-Dehydrogenase den größten Einfluss auf die Aktivität des Citratzyklus zu haben.

Da der Citratzyklus auch Zwischenprodukte synthetisiert, welche für andere Stoffwechselwege notwendig sind, muss gewährleistet werden, dass Einzelreaktionen des Zyklus ablaufen, obwohl der Gesamtzyklus gehemmt ist. Daher gibt es für den Citratzyklus kein Schlüsselenzym. Hormone haben keinen direkten Einfluss auf die Enzyme des Citratzyklus.


Anaplerotische Reaktionen

Anaplerotische Reaktionen sind Stoffwechselwege, die der Belieferung des Citratzyklus dienen, damit diesem nicht die notwendigen Substrate ausgehen. Zur Veranschaulichung: Betreibt der Körper gerade viel Gluconeogenese und bezieht damit viel Oxalacetat aus dem Citratzyklus, so würde diesem nun Oxalacetat für den ersten Reaktionsschritt (Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat) fehlen.

Anaplerotische Reaktionen

Damit diese lebensbedrohliche Situation nicht eintritt, gibt es die anaplerotischen Reaktionen. Für die Prüfung relevant ist die Pyruvatcarboxylase-Reaktion: Pyruvat + CO2 + ATP ↔ Oxalacetat + ADP + P. Das Enzym Pyruvatcarboxylase katalysiert also die Umsetzung von Pyruvat und Kohlenstoffdioxid unter ATP-Verbrauch zu Oxalacetat und sichert damit, dass Oxalacetat stets als Substrat des Citratzyklus zur Verfügung steht.


Der Citratzyklus als amphiboles Zentrum des Intermediärstoffwechsels

Zuerst einmal stellt sich die Frage: „Was bedeutet amphibol?“. Man spricht von amphibol, wenn Stoffwechselwege sowohl katabolisch als auch anabolisch wirksam sind.

Citratzyklus

Aminosäurestoffwechsel: Viele Aminosäuren werden zu Substraten des Citratzyklus abgebaut, gleichermaßen dienen sie jedoch auch als Substrat für den Aufbau anderer Aminosäuren, z. B. für die Synthese nicht essentieller Aminosäuren wie Glutamat und Aspartat. Glutamat entsteht durch eine Transaminierung aus α-Ketoglutarat und Aspartat durch eine Transaminierung von Oxalacetat.

Kohlenhydratstoffwechsel: Einerseits mündet die Glykolyse über das Bindeglied der Pyruvat-Dehydrogenase in den Citratzyklus und andererseits ist Oxalacetat ein Substrat der Gluconeogenese. Niemals vergessen sollte man an dieser Stelle, dass aufgrund der Irreversibilität der Pyruvatdehydrogenasereaktion niemals Acetyl-CoA selbst als Substrat der Gluconeogenese dienen kann.

Fettsäuren und Steroide: Die β-Oxidation liefert mit Acetyl-CoA das Ausgangssubstrat des Citratzyklus und zugleich dient Citrat der Synthese von Fettsäuren und Cholesterin bzw. Steroiden.

Nicht vergessen darf man, dass auch die Synthese von Porphyrinen bzw. Häm vom Citratzyklus abhängig ist, nämlich seinem Zwischenprodukt Succinyl-CoA.



Beliebte Prüfungsfragen zum Citratzyklus

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Einige Enzyme des Citratzyklus nutzen NAD+ als Coenzym. Welche Konstellation ist richtig?

  1. Isocitrat-Dehydrogenase, Succinat-Dehydrogenase, Malat-Dehydrogenase
  2. Isocitrat-Dehydrogenase, α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, Malat-Dehydrogenase
  3. Alle Dehydrogenasen des Citratzyklus
  4. Aconitase, Succinat-Dehydrogenase, α-Ketoglutarat-Dehydrogenase
  5. Isocitrat-Dehydrogenase, Succinyl-CoA-Synthetase, Succinat-Dehydrogenase

2. Was ist kein Cofaktor der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase?

  1. NAD+
  2. FAD
  3. Coenzym A
  4. Mg2+
  5. Thiamin

3. Welche Aussage zum Citratzyklus ist falsch?

  1. Der Citratzyklus findet im Matrixraum der Mitochondrien statt.
  2. Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist das Schlüsselenzym des Citratzyklus.
  3. Im Citratzyklus wird ATP nicht gebildet.
  4. Hormone spielen bei der Regulation des Citratzyklus keine direkte Rolle.
  5. Er wird auch Krebs-Zyklus genannt.

Quellen

Rassow, Hauser, Netzker, Deutzmann: Duale Reihe Biochemie, 2. Auflage, Thieme-Verlag

M. Königshoff, T. Brandenburger: Kurzlehrbuch Biochemie, 3. Auflage, Thieme-Verlag

Fung, Althaus, Poth: Fakten 1. Ärztliche Prüfung, 1. Auflage, Urban & Fischer

Prüfungswissen Physikum, Auflage 2009, Thieme-Verlag

Eggemann, Isabel: MEDI-LEARN Skriptenreihe Biochemie 1, Energiestoffwechsel, 2. Auflage, MEDI-LEARN Verlag


Lösungen zu den Fragen: 1B, 2D, 3B